«Наше исследование предоставляет убедительные доказательства того, что сиролимус является эффективной и безопасной дополнительной терапией при активной СКВ, и подтверждает целесообразность его рассмотрения в качестве ценного варианта лечения в клинической практике», — заявил доктор медицины Мэнтао Ли (Mengtao Li) из Больницы Пекинского объединенного медицинского колледжа (Пекин, Китай) во время сессии, посвященной последним клиническим данным.
В исследовании, получившем название SIRIUS и проведенном в шести центрах в Китае, было показано, что у 52,9% (n = 70) пациентов с активной СКВ, получавших сиролимус, по сравнению с 22,7% пациентов, получавших плацебо, был достигнут ответ по индексу ответа на терапию СКВ (SRI-4) после 24 недель лечения (P = 0,001).
Кроме того, частота ответа по SRI-4 также была выше среди участников, получавших сиролимус, чем среди получавших плацебо, как на 4-й неделе (27,1% против 18,7%; P = 0,224), так и на 12-й неделе (48,6% против 20,0%; P < 0,001).
Комментируя результаты для Medscape Medical News, доктор медицины и философии Мд Юзайфул Мд Юсоф (Md Yuzaiful Md Yusof), который не принимал участия в исследовании, отметил, что это «важные результаты рандомизированного исследования 3-й фазы, которые продемонстрировали быструю эффективность и разницу эффекта в 30% между сиролимусом и плацебо на 24-й неделе».
Мд Юсоф, доцент и почетный врач-ревматолог Лидсского института ревматологии и костно-мышечной медицины (Лидс, Англия), указал на низкую частоту ответа на плацебо и на то, что другие ключевые вторичные конечные точки эффективности «также свидетельствовали в пользу сиролимуса», при этом серьезных сигналов по безопасности не наблюдалось.
Вторичные конечные точки включали изменение от исходного уровня до 24-й недели по индексу активности СКВ (SLE-DAS), достижение клинической ремиссии и состояния низкой активности заболевания (LLDAS).
Мд Юсоф также отметил: «Место сиролимуса в текущей и ближайшей будущей схеме лечения СКВ неясно, поскольку в ближайшие три года будут объявлены результаты 3-й фазы исследований многих таргетных препаратов с различными механизмами действия».
Перепрофилирование известного препарата для трансплантологии
Сиролимус — это ингибитор mTOR, который десятилетиями используется для предотвращения отторжения трансплантата. «Поэтому его фармакологический эффект, а также профиль безопасности хорошо изучены», — сказал Ли.
Существуют данные о том, что сигнальный путь mTOR «широко» вовлечен в патогенез СКВ, добавил Ли. Предварительные результаты, опубликованные в журнале The Lancet в 2018 году, а также данные проспективного исследования и метаанализа, опубликованные в 2020 году, позволили предположить, что сиролимус может играть определенную роль в лечении СКВ.
Поэтому Ли и его коллеги решили выяснить, может ли добавление сиролимуса к стабильной базовой терапии при активной СКВ оказать положительный эффект.
Для включения в исследование взрослые пациенты с СКВ должны были иметь оценку по индексу клинической активности СКВ (SLEDAI-2K) ≥ 4, несмотря на стандартную терапию, наряду с серологической активностью, определяемой как уровень антител к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК) > 10 МЕ/мл и/или комплемента C3 ≤ 0,90 г/л.
Затем они были рандомизированы для получения сиролимуса в дозе 1,5 мг/сут или плацебо в дополнение к принимаемым препаратам или стероидам в течение 24 недель. После этого пациенты из группы плацебо были переведены на прием сиролимуса в дозе 1,5 мг/сут еще на 24 недели.
Стабильная стандартная терапия определялась как прием глюкокортикоидов в дозе до 20 мг/сут или эквивалентной в течение как минимум 4 недель; противомалярийных препаратов или иммуносупрессивной терапии, такой как микофенолата мофетил (ММФ) ≤ 1,5 г/сут; метотрексата < 15 г/нед в течение как минимум 12 недель; и стабильных доз антигипертензивных средств, нестероидных противовоспалительных препаратов или других анальгетиков в течение как минимум 2 недель.
Популяция пациентов и вторичные результаты
Средний возраст набранных участников составил около 35 лет, 94% из них были женщинами. Среднее время от первоначального диагноза СКВ до рандомизации в исследование составило около 8,5 года.
Несмотря на лечение на исходном уровне глюкокортикоидами (83% участников в целом), противомалярийными препаратами (86%), ММФ (56%) и метотрексатом (8%), средний балл по шкале SLEDAI-2K составил 10,0, по SLE-DAS — 9,0, а у 1 из 5 пациентов был как минимум один балл A или два балла B по шкале оценки активности волчанки Британских островов (BILAG).
Ли сообщил, что при применении сиролимуса наблюдались более выраженные средние изменения от исходного уровня к 24-й неделе по сравнению с плацебо по шкале SLEDAI-2K (-4,7 против -1,0; P < 0,001), общей оценке врача (-0,38 против -0,18; P = 0,009) и ответу по критериям BICLA (60,0% против 32,2%).
Также наблюдалось значительно большее среднее повышение уровня серологических маркеров, таких как комплемент C3 (0,26 г/л против 0,02 г/л) и C4 (0,08 г/л против 0,01 г/л), и более выраженное снижение титров антител к дсДНК (-89,3 МЕ/мл против 51,1 МЕ/мл; P < 0,001 для всех показателей).
Частота ответа по критериям SRI-5 (40,0% против 17,3%) и SRI-6 (40,0% против 16,0%) также была значительно выше при применении сиролимуса, чем при применении плацебо.
Кроме того, другие значимые различия во вторичных конечных точках, свидетельствовавшие в пользу группы сиролимуса, включали большее среднее снижение показателя SLE-DAS (-2,84 против -0,75), большую долю пациентов, достигших LLDAS (24,3% против 10,7%), и большую долю пациентов с клинической ремиссией (14,3% против 4,0%).
Данные по безопасности
Нежелательные явления были зарегистрированы у 97,3% участников в группе сиролимуса и у 86,7% в группе плацебо. Около четверти пациентов в каждой группе перенесли инфекцию.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом сиролимуса, были высокий уровень общего холестерина (42,7% против 9,8% для плацебо), гипертриглицеридемия (60,3% против 26,4%), лейкопения (38,2% против 20,3%), нейтропения (30,9% против 8,1%) и нарушения менструального цикла (17,1% против 0,0%).
Серьезные нежелательные явления встречались редко: у 4,3% пациентов в группе сиролимуса и у 1,3% в группе плацебо. Было зарегистрировано два смертельных исхода — по одному в каждой группе, — и ни один из них не был признан связанным с назначенным в исследовании лечением.
Значение для клинической практики
Мд Юсоф отметил: «Нам нужно больше данных от исследователей о том, какие именно проявления СКВ лучше всего реагируют на ингибирование пути mTOR с помощью сиролимуса. Нам также необходимо глобальное исследование для повышения возможности обобщения результатов».
Если эти данные удастся воспроизвести, «я могу предположить, что эта терапия может применяться у пациентов с активным заболеванием средней и тяжелой степени без поражения почек, которые не ответили на один традиционный иммунодепрессант, то есть до назначения генно-инженерных биологических препаратов», — сказал Мд Юсоф.
«[Сиролимус] также может применяться у пациентов, не ответивших на терапию препаратами, истощающими пул В-клеток, и может подойти пациентам с проявлениями, обусловленными Т-клетками, включая поражение слизистых оболочек и кожи, артрит, серозит и цитопению».
Препарат также может рассматриваться «для пациентов, предпочитающих пероральную терапию, и в странах, где доступ к биологическим препаратам ограничен из-за их стоимости», — сказал он.
Исследование было независимо поддержано Пекинским муниципальным комитетом по науке и технологиям. Исследуемый препарат и плацебо были предоставлены корпорацией North China Pharmaceutical Group. Ли и его коллеги-исследователи заявили об отсутствии конфликта интересов.
Мд Юсоф сообщил о получении гонораров за консультации от Aurinia Pharmaceuticals, UCB и Autolus; участии в консультативных советах GlaxoSmithKline и Novartis; а также о получении гонораров за выступления от Alumis, CSL Vifor, Grifols, Novartis, Roche и UCB.