В такой ситуации важно определить, требуется ли повторная оценка биомаркеров, можно ли выполнить дополнительные исследования на сохраненном материале или необходимо получить новый образец ткани. При этом расхождение результатов само по себе еще не свидетельствует ни об ошибке первоначального исследования, ни об изменении биологических свойств опухоли.
Когда результатов первичной биопсии становится недостаточно
Первичная биопсия позволяет исследовать конкретный участок опухоли и определить ее характеристики на момент получения материала. Эти данные используются при постановке диагноза и выборе лечения. Но при изменении клинической ситуации иногда необходимо уточнить гистологический вариант опухоли или повторно оценить ее биомаркеры.
При впервые выявленном метастатическом заболевании, включая отдаленный рецидив, рекомендуется биопсия доступного очага для морфологического подтверждения диагноза и определения биомаркеров ER, PR и HER2, если получение материала технически выполнимо и клинически безопасно. Основанием для дополнительного исследования также могут стать сомнения в первоначальном результате или непригодность исходного материала для необходимого теста [1–3, 12].
При этом прогрессирование заболевания не означает, что при каждом новом изменении автоматически требуется повторная биопсия. Прежде всего необходимо установить, какой именно вопрос остается без ответа и способна ли новая информация повлиять на лечение.
Повторное исследование может включать разные действия: пересмотр имеющихся гистологических препаратов, дополнительные тесты на сохраненном парафиновом блоке либо получение нового образца ткани.
Например, если необходимо уточнить HER2-статус в ранее исследованном очаге, в ряде случаев достаточно дополнительных срезов или исследования методом гибридизации in situ (ISH). Если же задача состоит в определении характеристик нового очага, исследование прежнего блока не заменяет изучения ткани из этого очага [1, 3].
При расхождении профилей первичной опухоли и метастаза международные рекомендации ABC6/7 предусматривают пересмотр случая, при необходимости с участием второго специалиста. Вопрос о новой биопсии решается с учетом результатов такого сопоставления и клинической задачи [2].
Достаточность материала и условия исследования
Информативность биопсийного материала определяется не только количеством полученных фрагментов. Необходимо оценить, присутствует ли в образце жизнеспособная опухолевая ткань, представлен ли ее нужный компонент и соответствует ли исследованный участок поставленной диагностической задаче.
Небольшой образец может оказаться вполне достаточным для определения необходимых характеристик. В то же время более объемный материал иногда содержит преимущественно участки некроза или неопухолевую ткань, что ограничивает возможности исследования.
| Существенное значение имеет преданалитический этап. Время от получения ткани до начала фиксации необходимо свести к минимуму; рекомендуемый интервал составляет не более одного часа. Материал фиксируют в 10%-ном нейтральном забуференном формалине в течение 6–72 часов. Время получения материала, начала и окончания фиксации, а также отклонения от рекомендованных условий необходимо документировать и учитывать при интерпретации результатов [3, 11]. |
Особенно важно отличать отрицательный результат от неинтерпретируемого. Если качество материала или проведенной реакции не позволяет надежно оценить показатель, отсутствие достоверного окрашивания нельзя автоматически трактовать как отсутствие экспрессии маркера.
ER, PR и HER2: почему важна точная интерпретация
При инвазивном раке молочной железы результат ER считают положительным, если ядерное окрашивание выявляется не менее чем в 1% опухолевых клеток. Но внутри этой категории выделяют особую группу ER Low Positive — экспрессия от 1 до 10%.
Такой результат требует отдельного комментария. Данные об эндокринной чувствительности этих опухолей ограничены, но потенциальную пользу эндокринной терапии исключать нельзя. Поэтому опухоль с низкой экспрессией ER не следует автоматически приравнивать ни к выраженно ER-положительной, ни к ER-отрицательной [5].
При низкой и отрицательной экспрессии особенно важны качество контрольных реакций и соответствие результата морфологической картине.
PR имеет прежде всего прогностическое значение при ER-положительном инвазивном раке. При этом категорию ER Low Positive не следует механически переносить на оценку PR: для этих маркеров существуют различия в клинической интерпретации [5].
Не менее важно сохранять точность при описании HER2. Для клинициста имеет значение не только итоговая оценка статуса, но и конкретный балл иммуногистохимической реакции, а в необходимых случаях — результат ISH.
Например, HER2 IHC 2+ – сомнительный результат, требующий завершения предусмотренного диагностического алгоритма. Сам по себе такой результат не подтверждает HER2-положительный статус опухоли [3].
Дополнительное значение приобретает детализация результатов, которые традиционно объединялись формулировкой «HER2-отрицательный». В шаблоне CAP-версии 1.6.2.0 от сентября 2026 года отдельно представлены отсутствие мембранного окрашивания (0) и результат 0+ – неполное, едва заметное мембранное окрашивание не более 10% опухолевых клеток. Оба варианта остаются отрицательными по стандартному HER2-статусу. Такая детализация не означает появления новой категории HER2-положительного рака [4].
Термин HER2-low обычно используют для результатов IHC 1+ или IHC 2+ при отсутствии амплификации по ISH. HER2-ultralow относится к части результатов IHC 0, при которых все же обнаруживается слабое неполное мембранное окрашивание; в актуальном шаблоне CAP этот паттерн может быть отражен как 0+ [4, 6].
Различие имеет практическое значение в контексте конкретных лекарственных показаний. Так, в январе 2025 года FDA расширило в США показание к trastuzumab deruxtecan для определенной группы пациенток с HR-положительным неоперабельным или метастатическим HER2-low/ultralow раком молочной железы после прогрессирования на эндокринной терапии в метастатической ситуации [6].
Это регуляторное решение США нельзя автоматически переносить на российскую практику. Возможность применения препарата определяется действующей инструкцией, клиническими рекомендациями и конкретной клинической ситуацией.
Для патологоанатома здесь принципиально важно сохранять в заключении точный результат исследования. Одна лишь формулировка «HER2-отрицательный» может не передавать всю информацию, необходимую клиницисту.
Почему Ki-67 нельзя оценивать по тем же правилам
В отличие от рецепторных маркеров ER и PR и статуса HER2, Ki-67 характеризует пролиферативную активность опухолевых клеток. На результат его определения влияют не только биологические особенности опухоли, но и преданалитические условия, выбор участка исследования и метод подсчета.
Поэтому различие показателя Ki-67 между двумя лабораториями либо между core-биопсией и операционным материалом само по себе не доказывает, что биологические свойства опухоли изменились.
Международная рабочая группа Ki67 подчеркивает ограничения клинического применения этого показателя. Значения не более 5% и не менее 30% рассматриваются в определенных клинических условиях — при раннем ER-положительном/HER2-отрицательном раке молочной железы T1–2 N0–1 и стандартизированной оценке [7].
Эти пороговые значения нельзя использовать как универсальные критерии назначения или изменения лечения. При повторном определении Ki-67 необходимо заранее понимать, какое клиническое решение должен поддержать полученный результат.
Расхождение результатов: изменение опухоли или ограничения исследования
Рецепторный профиль первичной опухоли и метастатического очага может различаться. Возможные причины включают биологическую неоднородность опухоли и изменения, происходящие на фоне лечения.
Но прежде чем интерпретировать расхождение как изменение биологических свойств заболевания, следует сопоставить исходные и новые препараты, оценить качество материала, методы исследования и условия их выполнения.
Особенной осторожности требует неожиданная утрата экспрессии маркера в технически сложном образце. В такой ситуации необходимо исключить влияние преданалитических факторов и ограничений метода.
При подтвержденном клинически значимом различии характеристики рецидива или метастатического очага учитывают при выборе дальнейшего лечения. Но более поздний результат не следует автоматически считать более достоверным: значение имеет качество обоих исследований и их соответствие клинической картине [1, 2, 8].
Отдельную проблему представляет исследование костных метастазов рака молочной железы.
Для подготовки костной ткани нередко необходима декальцинация. Некоторые кислые декальцинирующие реагенты могут повреждать мишени иммуногистохимического исследования или делать ISH неинформативной.
В исследовании van Es и соавторов обработка EDTA минимально влияла на изученные показатели ER, PR и HER2, тогда как некоторые кислотные методы могли искажать результаты [8].
Поэтому способ обработки образца желательно согласовывать с лабораторией еще до биопсии. При этом применение EDTA само по себе не гарантирует достоверность исследования: необходимы валидированный метод и достаточное количество сохранной опухолевой ткани.
Если клинически важный отрицательный результат получен на материале сомнительного качества, следует обсудить возможность его проверки.
Еще одна ситуация, требующая сопоставления результатов, — исследование остаточной опухоли после неоадъювантной терапии. Проведенное лечение может изменить морфологическую картину и экспрессию отдельных маркеров. В остаточной опухоли иногда сохраняется небольшое количество жизнеспособных клеток, что также затрудняет оценку.
Поэтому выявление HER2-отрицательного результата в послеоперационном материале не означает, что первоначальный HER2-положительный статус следует автоматически пересмотреть.
В исследовательском анализе KATHERINE у части пациенток с исходно HER2-положительным раком молочной железы повторное исследование остаточной инвазивной опухоли после лечения показало HER2-отрицательный результат. Однако эти данные не поддержали отказ от послеоперационной терапии T—DM1 исключительно на таком основании [9].
Этот пример показывает, почему результаты повторного исследования необходимо оценивать в контексте исходного диагноза и проведенного лечения. Он не исключает повторного тестирования, но требует понимания его цели и возможного влияния на клиническое решение.
Что клиницисту обсудить с патологоанатомом
Прежде чем направлять материал на повторное исследование, необходимо сформулировать конкретную диагностическую задачу.
Она может заключаться в подтверждении происхождения нового очага, проверке неожиданного расхождения рецепторного профиля или уточнении характеристики, от которой зависит выбор лечения.
Для полноценной оценки патологоанатому важны сведения о локализации и дате получения материала, предшествующем лечении, результатах предыдущих морфологических и иммуногистохимических исследований. При необходимости следует предоставить исходные стекла или парафиновые блоки для сопоставления.
В новом заключении должны быть ясно обозначены исследованный образец, использованный метод, полученный результат, его интерпретация и возможные ограничения. Если поставленный клинический вопрос не удалось разрешить, это следует указать прямо.
При этом повторение стандартного набора ER, PR, HER2 и Ki-67 не должно подменять исследование другого биомаркера, если именно он необходим для решения новой терапевтической задачи [4, 10].
Таким образом, решение о повторной оценке биомаркеров начинается не с назначения новой биопсии, а с определения клинического вопроса. Затем необходимо установить, можно ли получить достоверный ответ на сохраненном материале и какие дополнительные исследования для этого потребуются.
Если имеющийся материал не позволяет решить задачу, клиницисту, специалисту, выполняющему биопсию, и патологоанатому следует согласовать возможность и способ получения нового образца ткани.
Такой подход помогает избежать как необоснованных повторных вмешательств, так и потери диагностически значимой информации. Главное — определить не просто факт расхождения результатов, а его причину, достоверность и возможное влияние на лечение пациентки [1, 2].
Литература
- Im S-A et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for metastatic breast cancer. ESMO Open. 2023;8:101541. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101541.
- Cardoso F et al. 6th and 7th International consensus guidelines for advanced breast cancer. The Breast. 2024;76:103756. DOI: 10.1016/j.breast.2024.103756.
- Wolff AC et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. ASCO-CAP Guideline Update. 2023. DOI: 10.1200/JCO.22.02864.
- College of American Pathologists. Breast Biomarker Reporting Template. Version 1.6.2.0, September 2026.
- Allison KH et al. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer. ASCO/CAP Guideline Update. 2020. DOI: 10.1200/JCO.19.02309.
- FDA. Расширение показания к trastuzumab deruxtecan для HR-positive HER2-low или HER2-ultralow рака молочной железы. 27 января 2025 года.
- Nielsen TO et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer. Updated Recommendations From the International Ki67 Working Group. J Natl Cancer Inst. 2021;113:808–819. DOI: 10.1093/jnci/djaa201.
- van Es SC et al. Decalcification of Breast Cancer Bone Metastases with EDTA Does Not Affect ER, PR, and HER2 Results. Am J Surg Pathol. 2019;43:1355–1360. DOI: 10.1097/PAS.0000000000001321.
- Loibl S et al. Adjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients with HER2-negative residual invasive disease in KATHERINE. npj Breast Cancer. 2022;8:106. DOI: 10.1038/s41523-022-00477-z.
- Henry NL et al. Biomarkers for Systemic Therapy in Metastatic Breast Cancer. ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022;40:3205–3221. DOI: 10.1200/JCO.22.01063.
- Royal College of Pathologists. G150. Guidelines for non-operative diagnostic procedures and reporting in breast cancer screening. Version 3, July 2026.
- Cardoso F, Ribeiro JM, Schumacher-Wulf E, et al. 8th International Consensus Guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC8 Guidelines). The Breast. 2026. DOI: