Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) начал проверку всех инъекционных форм железа, а не только железа карбоксимальтозата, на фоне опасений, что текущие меры по минимизации рисков могут быть недостаточными.
Клинический контекст и факторы риска
Инъекционные препараты железа применяются для лечения дефицита железа и железодефицитной анемии, когда пероральные добавки неэффективны, не переносятся или действуют слишком медленно, в том числе у пациентов на диализе, перенесших хирургические вмешательства, людей с сердечной недостаточностью, женщин с тяжелым дефицитом во время или после беременности, а также у пациентов с нарушениями всасывания.
Гипофосфатемия является известным побочным эффектом железа карбоксимальтозата и классифицируется как частая, затрагивая до 1 из 10 пациентов. Однако частота развития остеомаляции, связанной с гипофосфатемией, остается неизвестной из-за недостатка данных. В текущей инструкции по медицинскому применению рекомендуется мониторинг уровня фосфатов у пациентов, получающих высокие дозы или длительное лечение, а также у лиц с имеющимися факторами риска.
Ключевые положения статьи
- PRAC проверяет все инъекционные формы железа на предмет риска гипофосфатемии и поражения костной ткани.
- Сообщается о тяжелой гипофосфатемии; остеомаляция после 1–2 доз, даже без факторов риска.
- Железа карбоксимальтозат: гипофосфатемия встречается часто, до 10%; частота остеомаляции неизвестна.
- Метаанализ: гипофосфатемия 47% против 4% при применении железа карбоксимальтозата по сравнению с железа изомальтозидом.
- Рекомендуется мониторинг при высокодозной, длительной терапии или наличии факторов риска; симптомы могут имитировать дефицит железа.
Врачам также следует помнить о диагностических трудностях: симптомы низкого уровня фосфатов, включая усталость, мышечную боль и боль в костях, могут совпадать с симптомами основного дефицита железа, что потенциально задерживает постановку диагноза. Остеомаляция также может быть не видна на стандартных рентгенограммах, что еще больше усложняет своевременную диагностику.
Подтверждающие данные и сфера нормативного регулирования
Систематический обзор и метаанализ, охватывающий 42 клинических исследования, показал, что гипофосфатемия возникала значительно чаще при применении железа карбоксимальтозата, чем при использовании железа изомальтозида (47% против 4%). При применении железа карбоксимальтозата также наблюдалось более выраженное снижение уровня фосфатов в сыворотке крови. Сохраненная функция почек и маркеры более тяжелого дефицита железа, включая низкий исходный уровень ферритина и насыщения трансферрина, были определены как значимые предикторы.
Гипофосфатемия сохранялась до конца исследования вплоть до 45% пациентов, получавших железа карбоксимальтозат, при этом период наблюдения достигал 3 месяцев. Полученные данные свидетельствуют о том, что гипофосфатемия может быть сильнее связана с железа карбоксимальтозатом, чем с некоторыми другими внутривенными формами железа, а не представлять собой единый класс-эффект для всех препаратов железа для внутривенного введения.
Оценка PRAC включает инъекционные препараты, содержащие железа карбоксимальтозат, железа деризомальтозат, железа декстран, железа глюконат, железа [III] гидроксид полимальтозат и железа сахарат. Пероральные препараты железа исключены, поскольку они обеспечивают значительно меньшее поступление железа с течением времени и несут более низкий риск развития гипофосфатемии.
Однако в PRAC отметили, что аналогичные случаи также были зарегистрированы при применении других инъекционных препаратов железа, поэтому текущая проверка охватывает весь класс, а не один конкретный препарат.
Дальнейшие шаги регулирующих органов
Комитет оценит риск развития гипофосфатемии и связанных с ней заболеваний костей, а также эффективность существующих мер по снижению рисков. Он определит, влияют ли эти риски на общий профиль пользы и риска препаратов и требуются ли изменения в их регистрационных удостоверениях.
Окончательные рекомендации PRAC будут направлены в Координационную группу по процедуре взаимного признания и децентрализованной процедуре для препаратов медицинского применения (CMDh), которая примет единую позицию для государств-членов ЕС, Исландии, Лихтенштейна и Норвегии.
Потенциальные решения регулирующих органов могут включать усиление мониторинга, обновление инструкций по медицинскому применению или дополнительные меры по минимизации рисков для медицинских работников, использующих инъекционные формы железа.